Мутации в гене MTHFR C677-T

Загляните внутрь себя! Исследуйте свой геном! Обследование в Лаборатории ЦИР: Исследование крови на наследственные дефекты гемостаза (полиморфизмы генов системы гемостаза)

Особенностью многих вариантных генов является то, что они могут долгое время никак себя не проявлять. Патологические симптомы могут возникнуть при дополнительных условиях (особенности питания, беременность, прием лекарств, образ жизни и т. д.). Выяснение этих дополнительных условий помогает эффективно предотвращать развитие заболеваний и их осложнений у носителей вариантных генов.

Тромбофилия как фактор риска осложнений беременности

Тромбофилией называется склонность к развитию тромбов (кровяных сгустков). Тромбофилия может быть угрожающим жизни состоянием, если тромб запирает кровоток.

Тромбофилия может быть наследственным нарушением, но может быть связана и с внешними причинами, такими как хирургические операции, ожирение, беременность, использование гормональных контрацептивов, антифосфолипидный синдром, повышение уровня гомоцистеина или долгий период неподвижности.

Врачи подозревают наличие тромбофилии у пациентов, имевших тромбозы в прошлом, или у родственников которых были случаи тромбозов, инсультов, инфарктов в молодом возрасте (до 40 — 50 лет). Однако у многих людей с тромбофилией нет никаких симптомов, или эти симптомы проходят незамеченными, поскольку тенденция к тромбофилии недостаточно сильно выражена.

Исследования последних лет показали, что наличие тромбофилии сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности (привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз (гестоз)). К числу генных маркеров наследственных тромбофилий относятся мутация метилентетрагидрофолатредуктазы, лейденская мутация и мутация гена протромбина G20210A.

Исследования последних лет показали, что у пациенток с привычным невынашиванием беременности часто обнаруживаются один или несколько генетических маркеров тромбофилии. Например, в одном из исследований было обнаружено наличие лейденской мутации у 19% пациенток с невынашиванием беременности, тогда как в контрольной группе лейденская мутация была обнаружена только у 4% женщин.

Мутация метилентетрагидрофолат-редуктазы

фермента с нарушениями обмена гомоцистеина. Примерно в те же годы было показано, что повышение уровня гомоцистеина является независимым фактором риска развития сосудистых осложнений. Начались попытки выяснения генетической природы дефицита MTHFR. Клонирование гена MTHFR в 1993 г. стало основой для определения мутаций, связанных с различными степенями дефицита данного фермента.

Фолатный цикл

Фермент 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктаза относится к группе флавопротеинов и состоит из двух одинаковых субъединиц с молекулярной массой около 70 кДа. MTHFR является ключевым ферментом фолатного цикла.

Фолат и фолиевая кислота (синтетический витамин, отсутсвующий в естественных продуктах) являются двумя формами семейства веществ, связанных с птероилглютаминовой кислотой (ПтеГлу). Эта кислота является сложной молекулой, состоящей из птероидной кислоты и одного (моноглютаматы) или нескольких (до 9, полиглютаматы) остатков глютаминовой кислоты (см. рис. 1).

Пища, особенно свежая зелень, печень, дрожжи и некоторые фрукты в основном содержат восстановленные полиглютаматы, которые должны быть гидролизованы с помощью фермента птероилполиглютамат-гидролазы до моноглютамата, чтобы они могли быть абсорбированы в проксимальном отделе тонкого кишечника.

После всасывания фолат-моноглютамат быстро восстанавливается до тетрагидрофолата, поскольку только восстановленные формы фолата обладают биологической активностью. После метилирования фолаты поступают в кровь в виде 5-метилтетрагидрофолата.

Кроме пищи, постоянное поступление 5-метилтетрагидрофолата обеспечивается кишечно-печеночным циклом: птерил-моноглютамат всасывается из кишечника и поступает в печень, где он восстанавливается и метилируется до 5-метилтетрагидрофолата. Образовавшийся 5-метилтетрагидрофолат выделяется с желчью в кишечник, где он затем всасывается и разносится с кровью по всему организму.

Мутации в гене MTHFR C677-T
Рис. 1. Фолатный цикл и цикл метионина.

В ткани поступление 5-метилтетрагидрофолата внутрь клетки происходит с помощью эндоцитоза при участии специфических фолатных рецепторов. Описаны три изоформы фолатных рецепторов. Внутри клетки 5-метилтетрагидрофолат служит донором метильных групп и основным источником тетрагидрофолата.

Последний выступает в качестве акцептора большого числа моноуглеродных групп, превращаясь в разные виды фолатов, служащих в свою очередь специфическими коферментами в целом ряде внутриклеточных реакций.

К ним относятся 5-формилтетрагидрофолат (фолиниевая кислота, лейковорин), 10-формилтетрагидрофолат и 5,10-метилентетрагидрофолат.

Одной из реакций, требующих наличия 5,10-метилентетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата, является синтез метионина из гомоцистеина (путь реметилирования в обмене гомоцистеина).

В этой реакции MTHFR играет ключевую роль, восстанавливая 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата, являясь таким образом катализатором единственной внутри клетки реакции образования 5-метилтетрагидрофолата.

Хотя в сыворотке и других тканевых жидкостях обнаруживаются разные формы фолатов, главной формой фолата в плазме является 5-метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, необходимую для превращения гомоцистеина в метионин.

В этой реации метильная группа вначале переносится на коб(I)аламин (форма витамина B12), превращая его в метилкобаламин, который затем отдает метильную группу гомоцистеину, образуя метионин с помощью фермента метионин-синтазы. Однако в некоторых случаях коб(I)аламин может окисляться в коб(II)аламин, что приводит к подавлению метионин-синтазы. Для поддержания активности фермента необходимо восстановительное метилирование с помощью фермента метионин-синтаза-редуктазы.

Поскольку кобаламин (витамин B12) служит акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина приводит к «ловушке для фолата».

Это тупиковый путь метаболизма, поскольку метилтетрагидрофолат не может при этом восстанавливаться до тетрагидрофолата и возвращаться в фолатный пул.

Неспособность регенирировать метионин приводит к истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина.

Мутации в гене MTHFR C677-T

Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR). Выявление мутации C677T (Ala222Val)

  • Название гена — MTHFR
  • OMIM — *607093
  • Локализация гена на хромосоме — 1p36.22
  • Функция гена
  • Ген MTHFR кодирует белок МТНFR (метилентетрагидрофолатредуктазу) – внутриклеточный фермент, участвующий в превращении гомоцистеина в метионин при наличии кофакторов – пиридоксина (витамина В6), цианокобаламина (витамина В12) – и субстрата – фолиевой кислоты.
  • Генетический маркер C677T
  • Участок кодирующей последовательности ДНК гена MTHFR, в котором может происходить замена основания цитозина (С) на тимин (T) в положении 677, обозначается как генетический маркер C677Т.
  • Следовательно, изменяются и биохимические свойства фермента, в котором происходит замена аминокислоты аланина на валин в сайте связывания фолата.
  • Ala222Val – обозначение замены аминокислоты аланина на валин в аминокислотной последовательности белка MTHFR.
  • Возможные генотипы
  • Встречаемость в популяции
  • Встречаемость минорного Т-аллеля в европейской популяции составляет 30  %.
  • Ассоциация маркера с заболеваниями
  • Общая информация об исследовании

МТНFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) – внутриклеточный фермент, участвующий в превращении гомоцистеина в метионин при наличии кофакторов – пиридоксина (витамина В6), цианокобаламина (витамина В12) – и субстрата – фолиевой кислоты. Активность данного фермента может снижаться в результате нуклеотидных замен в кодирующем его гене. Вследствие этого нарушается метаболический путь превращения гомоцистеина и его содержание в плазме крови увеличивается.

Замены нуклеотидов в гене MTHFR – одна из наиболее распространенных причин гипергомоцистеинемии.

Известно около десяти вариантов гена, влияющих на изменение функции кодируемого им фермента. Наиболее изучен вариант, в котором цитозин (С) в позиции 677 заменяется на тимин (T). Такой полиморфизм гена MTHFR обозначается как C677Т.

Следовательно, изменяются и биохимические свойства фермента, в котором происходит замена аминокислоты аланина на валин (A222V) в сайте связывания фолата, что сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.

У носителей генотипа Т/Т наблюдается термолабильность (чувствительность к повышению температуры) фермента и снижение его активности до 35  % от среднего значения.

Носительство термолабильного Т-аллеля достаточно широко распространено у представителей европейской расы (присутствует у 30  %). Реже всего он встречается у африканцев (у 7  %), и среди них не отмечено ни одного Т/Т-генотипа, в то время как среди европейцев носителями Т/Т-генотипа является примерно 10  % населения.

Изменение С677Т в структуре гена MTHFR ассоциировано с различными заболеваниями, для которых характерен широкий спектр клинических симптомов: сердечно-сосудистые заболевания, дефекты развития плода, колоректальная аденома и рак молочной железы и яичников, умственное и физическое отставание в развитии, депрессии, диабет и др.

У носителей генотипа Т/Т в 3 раза повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний: высокий уровень гомоцистеина увеличивает вероятность атеросклероза и тромбоза.

Накапливаясь в организме, он повреждает внутреннюю стенку артерий, что приводит к разрывам эндотелия.

На поврежденную поверхность осаждаются холестерин и кальций, образуя атеросклеротическую бляшку, вследствие чего просвет сосуда сужается, а иногда закупоривается.

Читайте также:  Возможно ли спасти ребёнка 28недель, отошли воды неделю назад

Гипергомоцистеинемия может явиться причиной таких осложнений беременности, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, прерывание беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода и преэклампсия. Риск их развития повышается в сочетании с другими формами тромбофилии (мутация протромбина, фактора V Лейден и др.).

Дефицит MTHFR способствует тератогенному (повреждающему плод) и мутагенному (повреждающему ДНК) действию из-за нарушения процессов метилирования ДНК (с ним также связана гомозиготность по аллелю 2756G гена метионинсинтазы).

У носителей аллеля Т во время беременности, как правило, наблюдается дефицит фолиевой кислоты, что может приводить к дефектам развития нервной трубки у плода.

В сочетании с генотипом GG по измененному варианту гена MTRR (66A-G-полиморфизм) Т/Т-генотип ассоциирован с более чем двукратным повышением риска хромосомных аномалий и нарушений развитий нервной системы у плода. Исследования показали, что приём фолиевой кислоты стабилизирует термолабильный фермент, нейтрализуя тем самым его негативное действие.

Что такое MTHFR?

Метилентетрагидрофолатредуктаза, или MTHFR, представляет собой фермент, играющий роль в метаболизме гомоцистеина и фолата. Ген MTHFR, кодирующий этот фермент, может быть мутантным, что может либо препятствовать способности фермента нормально функционировать, либо полностью инактивировать его.

 23086 • • 14.11.2019

У людей есть две копии гена MTHFR, каждый из которых наследуется от одного из родителей. Мутации в них могут быть гетерозиготными или гомозиготными.

  • Существует два распространенных типа или варианта мутации MTHFR: C677T и A1298C.
  • Мутации в генах MTHFR встречаются примерно у 25% людей испаноязычного происхождения и у 10–15% людей европейского происхождения.
  • Эти мутации часто приводят к высоким уровням гомоцистеина в крови, что может способствовать возникновению многих патологий, таких как:
  • · врожденные пороки развития;
  • · сердечно-сосудистые заболевания;
  • · глаукома;
  • · расстройства психического здоровья;
  • · определенные виды рака.

В этой статье мы рассмотрим мутации MTHFR более подробно, включая сопряженные с ними состояния, диагностику и способы лечения. Мы также обсудим, как мутации MTHFR могут повлиять на беременность.

  1. Состояния, связанные с мутацией MTHFR
  2. Мутации в гене MTHFR могут повлиять на метаболизм метионина и гомоцистеина, что может привести к неблагоприятным последствиям для здоровья.
  3. Состояния, которые исследователи связывают с мутациями гена MTHFR, включают:
  4. · гомоцистинурия — термин, обозначающий аномально высокий уровень гомоцистеина в крови или моче;
  5. · атаксия — неврологическое состояние, которое влияет на координацию;
  6. · периферическая невропатия — неврологическое состояние, при котором повреждаются нервы;
  7. · микроцефалия — состояние, при котором голова новорожденного меньше, чем обычно;
  8. · сколиоз – аномальное искривление позвоночника;
  9. · анемия, что означает, что у человека низкий уровень эритроцитов;
  10. · сердечно-сосудистые заболевания, такие как тромбозы, инсульты и инфаркт миокарда;
  11. · расстройства психического здоровья и поведения, такие как депрессия и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
  12. Возможные признаки и симптомы

Симптомы различаются как у отдельных людей, так и в зависимости от типа мутации. Люди обычно не знают, что они являются носителями мутации MTHFR, если они не испытывают серьезных симптомов или не проходят генетическое тестирование.

Наличие одной или двух мутаций MTHFR может немного увеличить уровни гомоцистеина, присутствующего в крови или моче. Это состояние называется гомоцистинурия.

Гомоцистеин — это аминокислота, которую организм вырабатывает, расщепляя пищевые белки. Высокий уровень гомоцистеина может повредить кровеносные сосуды и привести к образованию тромбов. Люди с высоким уровнем гомоцистеина обычно имеют низкий уровень витамина B-12.

  • Симптомы гомоцистинурии вследствие мутаций MTHFR включают в себя:
  • · патологии свертывания крови;
  • · задержки развития;
  • · припадки;
  • · микроцефалию;
  • · тромбы;
  • · плохую координацию;
  • · онемение или покалывание в руках и ногах.
  • Диагностика

Врач может заподозрить, есть ли у человека мутации гена MTHFR, просмотрев его историю болезни, учитывая его текущие симптомы и выполнив медицинский осмотр. Врач может порекомендовать провести анализ крови, чтобы проверить уровень гомоцистеина.

Хотя можно идентифицировать мутацию гена MTHFR с помощью генетического тестирования, такие организации, как Американская кардиологическая ассоциация и Американский конгресс акушеров-гинекологов, не рекомендуют проводить скрининг на распространенные варианты генов MTHFR.

Лечение 

Медикаментозное лечение не всегда необходимо при наличии вариантов MTHFR. Изменения в питании и образе жизни зачастую способны компенсировать любые возникающие в результате дефициты питательных веществ.

  1. Однако людям может потребоваться медицинское лечение, если у них высокий уровень гомоцистеина. Врач может предложить людям с повышенным уровнем гомоцистеина принимать следующие добавки:
  2. · фолиевая кислота;
  3. · витамины В-6 и В-12;
  4. · метионин;
  5. · 5-метилтетрагидрофолат (5-MTHF).
  6. Диета

Ген MTHFR регулирует, как организм обрабатывает фолат, аминокислоту в животных белках, и другие витамины группы В. Употребление пищи, богатой фолатом, может помочь купировать симптомы, вызванные мутациями MTHFR.

  • Богатые фолатом продукты включают в себя:
  • · животные и растительные белки, такие как говядина, яйца, бобы, горох и чечевица;
  • · овощи, в том числе шпинат, спаржа, брюссельская капуста и брокколи;
  • · фрукты, такие как банан, дыня, папайя и авокадо;
  • · обогащенные зерна, которые включают в себя рис, муку и зерновые.

Фолиевая кислота — это синтетическая форма фолата, которая доступна в качестве добавки. Однако люди, которые имеют мутацию MTHFR, могут получить больше пользы от приема добавок, содержащих 5-MTHF, который является активной формой фолата.

  1. Исследователям еще предстоит определить преимущества добавок фолиевой кислоты для лечения людей с мутациями MTHFR.
  2. Влияние на беременность
  3. Женщины с положительным результатом теста на мутацию MTHFR могут иметь повышенный риск преэклампсии, повторных выкидышей или рождения ребенка с врожденными нарушениями.
  4. Мета-анализ 2015 года, основанный на 54 исследованиях с контролем случаев заболевания, выявил убедительные доказательства того, что женщины с генотипом MTHFR C677T имеют более высокий риск преэклампсии.
  5. По словам исследователей, эта мутация присутствовала в 1,371 раза чаще среди женщин с преэклампсией.
  6. В исследовании, проведенном в 2018 году, ученые обнаружили, что преждевременное прерывание беременности чаще встречалось у женщин с мутацией MTHFR C677T, чем у женщин с мутацией MTHFR A1298C.
  7. Исследователи также отметили сильную связь между вариантами MTHFR и следующими исходами беременности:
  8. · рождение детей с расщелиной губы или неба;
  9. · рождение детей с сердечно-сосудистыми нарушениями;
  10. · рождение детей с нарушениями мочевыделительной системы;
  11. · повторные выкидыши;
  12. · преждевременный разрыв плодных оболочек ( ПРПО);
  13. · преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.
  14. Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям заявляет, что исследования показывают: женщины с двумя вариантами гена C677T могут иметь более высокий риск рождения ребенка с дефектом нервной трубки.

Дефекты нервной трубки относятся к нарушениям позвоночника, головного или спинного мозга, которые присутствуют при рождении. Они обычно развиваются в течение первого месяца беременности.

Факторы риска

Люди наследуют одну копию гена MTHFR от каждого из своих родителей, что означает, что у каждого есть два гена MTHFR. Мутации могут происходить в одном или обоих генах.

  • Наличие родителя или близкого родственника с мутацией гена MTHFR может увеличить риск наследования этого варианта человеком.
  • Люди, чьи оба родителя являются носителями мутации, имеют повышенный риск гомозиготной мутации MTHFR.
  • Когда обратиться к врачу
  • Человек должен обратиться к врачу, если он испытывает симптомы дефицита фолата или витамина B-12, которые могут включать:
  • · усталость;
  • · одышка;
  • · запор;
  • · потеря аппетита или непреднамеренная потеря веса;
  • · мышечная слабость;
  • · онемение, покалывание или боль в руках или ногах;
  • · головокружение или потеря равновесия;
  • · язвы во рту;
  • · изменения настроения.
  • Человек также должен обратиться к врачу, если у него есть симптомы анемии, которые могут включать:
  • · утомляемость;
  • · слабость;
  • · затруднения дыхания;
  • · головокружение;
  • · головные боли;
  • · аритмия.
  • Прогноз
Читайте также:  Правильный выбор тактики лечения при раке простаты

Наличие мутации MTHFR по-разному влияет на разных людей. Люди с одним или несколькими вариантами MTHFR могут иметь более высокие, чем обычно, уровни гомоцистеина в крови или моче.

Хотя текущие исследования выявили связи между вариантами MTHFR и многочисленными заболеваниями, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить точное влияние этих генных мутаций на здоровье.

Люди могут поговорить со своим врачом о преимуществах и рисках генетического тестирования. Однако большинство организаций здравоохранения не рекомендуют генетическое тестирование, если человек не испытывает значительных проблем со здоровьем.

Источник: evogenlab.ru

Авторы: Консультанты:

Полиморфизм 677 C->T (A223V) гена метилентетрагидрофолатредуктазы

Исследование полиморфизма 677 C->T (A223V) гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) имеет прогностическое значение, позволяющее определить риск развития онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, а также дефектов внутриутробного развития во время беременности вследствие нарушения обмена фолиевой и кислоты и гипергомоцистеинемии, оценить вероятность патологии у потомства.

Данный полиморфизм исследуется в составе следующих профилей лаборатории ИНВИТРО:

  • 101 ГПМ VIP обследование – гены — мужчина (с выдачей Генетической карты здоровья)
  • 101 ГПЖ VIP — обcледование — гены — женщина (с выдачей Генетической карты здоровья)
  • 102 ГПМ Ты и я – здоровая семья – гены — мужчина (с выдачей Генетической карты здоровья)
  • 102 ГПЖ Ты и я – здоровая семья – гены — женщина (с выдачей Генетической карты здоровья)
  • 103 ГПМ Здоровье ребенка – гены — мальчик (с выдачей Генетической карты здоровья)
  • 103 ГПЖ Здоровье ребенка – гены — девочка (с выдачей Генетической карты здоровья)
  • 104ГП Здоровый образ жизни – гены (с выдачей Генетической карты здоровья)
  • 105ГП Я здоров – гены – минимум (с выдачей Генетической карты здоровья)
  • 106ГП Я здорова – гены – минимум (с выдачей Генетической карты здоровья)
  • 107ГП Хочу стать папой – гены
  • 108ГП Хочу стать мамой – гены
  • 109ГП Женские проблемы – гены
  • 110ГП Подготовка к операции – гены
  • 111ГП Кардио – гены 
  • 112ГП Онко – гены для мужчин
  • 113ГП Онко – гены для женщин
  • 114ГП Тромбофилия – гены

Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), играющего ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты.

МТГФР катализирует восстановление 5,10-метилентетрагидрофолята в 5-метилтетрагидрофолят, который является активной формой фолиевой кислоты, необходимой для образования из гомоцистеина метионина и далее – S-аденозилметионина, за счет которого осуществляется метилирование ДНК.

Дефицит МТГФР приводит к снижению метилирования ДНК, что приводит к активизации многих клеточных генов, в том числе – онкогенов. Кроме того, происходит избыточное накопление гомоцистеина (гиперссылка на анализ)– промежуточного продукта синтеза метионина.

В случае сниженной активности МТГФР во время беременности усиливается влияние тератогенных и мутагенных факторов внешней среды.

Полиморфизм 677 C->T (A223V) связан с заменой позиции в 677 нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на валин в позиции 223, относящейся к участку молекулы фермента, ответственному за связывание фолиевой кислоты.

У лиц, гомозиготных по данному варианту (генотип Т/Т) фермент МТГФР проявляет чувствительность к температуре (термолабильность) и теряет свою активность примерно на 65%. Вариант Т связан с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичников.

У женщин с генотипом Т/Т во время беременности дефицит фолиевой кислоты может приводить к дефектам развития плода, в том числе, незаращению нервной трубки. У носителей этого генотипа высок риск развития побочных эффектов при приеме некоторых лекарственных препаратов, используемых в раковой химиотерапии, например, метотрексата. Неблагоприятное воздействие варианта Т полиморфизма сильно зависит от внешних факторов — низкого содержания в пище фолатов, курения, приема алкоголя. Сочетание генотипа Т/Т и папилломавирусной инфекции увеличивает риск цервикальной дисплазии. Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.

Показания к назначению анализа:

  • выявление гипергомоцистинемии у консультирующегося;
  • рождение ребенка с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта;
  • рождение ребенка с хромосомными синдромами (при нормальном кариотипе родителей);
  • наличие у консультирующегося ИБС, артериальной гипертонии;
  • наличие у консультирующегося родственников I и II степени родства ИБС, артериальной гипертонии;
  • невынашивание и другие осложнения, связанные с беременностью;
  • плановая подготовка к беременности и периконцепционная профилактика.
  • Подготовка к исследованию: не требуется.
  • Материал для исследования: цельная кровь (2 — 3 мл), взятая с ЭДТА.
  • Метод определения: ПЦР-рестрикционный анализ.
  • Сроки исполнения: 19 рабочих дней.
  • Варианты заключений:
  • C/C — нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме;
  • C/T — гетерозиготная форма полиморфизма;
  • T/T — мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска заболеваний, в гомозиготной форме.
  1. Частота встречаемости варианта Т полиморфизма в популяции: Т/Т – 10-16%; С/Т – 56%.
  2. Преобладающий генотип в популяции: (С/Т).
  3. Риск гомозиготной формы варианта Т полиморфизма у потомства:
  • 100% при генотипе обоих родителей;
  • T/T 50% при генотипе родителей T/T и C/T;
  • 25% при генотипе обоих родителей C/T.

Литература

  1. Gueant-Rodriguez R.M., Rendeli C., Namour B. e.a. Transcobalamin and methionine synthase reductase mutated polymorphisms aggravate the risk of neural tube defects in humans // Neurosci Lett.- 2003.- 344, N 3.- P. 189-192.
  2. Kirke P.N., Mills J.L., Molloy A.M. e.a. Impact of the MTHFR C677T polymorphism on risk of neural tube defects: case-control study // BMJ.- 2004.- V. 328, N 7455.- P. 1535-1536.
  3. Kluijtmans L.A., van den Heuvel L.P., Boers G.H. Molecular genetic analysis in mild hyperhomocysteinemia: a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for cardiovascular disease // Am J Hum Genet.- 1996.- V. 58, N 1.- P. 35-41.
  4. Giovannucci E., Chen J., Smith-Warner S.A. e.a. Methylenetetrahydrofolate reductase, alcohol dehydrogenase, diet, and risk of colorectal adenomas // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.- 2003,- V. 12 N.10.- P. 970-979.
  5. Toffoli G., Russo A., Innocenti F. Effect of methylenetetrahydrofolate reductase 677C->T polymorphism on toxicity and homocysteine plasma level after chronic methotrexate treatment of ovarian cancer patients // Int J Cancer.- 2003.- V. 103, N3.- P. 294-199.
  6. База OMIM *607093 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=607093

Выявление мутаций в генах, кодирующих ферменты цикла фолиевой кислоты: MTHFR и MTRR

Невынашивание беременности (НБ) – это универсальный интегрированный ответ женского организма на любое неблагополучие здоровья беременной и плода, кумулятивный (интегрированный) ответ на действие неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов.

Проблема невынашивания беременности затрагивает многие семейные пары. Частота невынашивания беременности составляет от 10 до 25% всех беременностей. Решение этой проблемы требует комплексного подхода.

  • На протяжении последних 50 лет понятие генетические причины НБ включало в себя только наличие хромосомных  поломок у супругов и плода.
  • Но НБ может быть обусловлено и наличием наследственной предрасположенности.
  • НБ– это результат действия «функционально-ослабленных» вариантов множества генов на фоне неблагоприятных внешних и внутренних факторов.
  • В настоящее время установлена целесообразность генетического тестирования полиморфизма (мутаций) нескольких генов для установления причин невынашивания беременности:
  • 1) Гены, кодирующие ферменты цикла фолиевой кислоты: MTHFR и MTRR
  • 2) Гены, кодирующие ферменты II фазы детоксикации: GSTMI, GSTTI, GSTPI
  • Показания к назначению молекулярно-генетического анализа на полиморфизм генов метаболизма (MTRR и MTHFR)
  • Рождение в семье ребенка с изолированными пороками пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта;
  • Невынашивание и другие осложнения, связанные с беременностью;
  • Плановая подготовка к беременности.
  • Выявление  у пациента гипергомоцистинемии;
  • Наличие у пациента  ИБС, артериальной гипертонии;
  • Наличие у пациента родственников I и II степени родства ИБС, артериальной гипертонии;
Читайте также:  ВПС стеноз легочной артерии

1) Ген метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T

Функция:Фермент является ключевым звеном фолатного цикла и катализирует реакцию превращения гомоцистеина в метионин.

Гомоцистеин — серосодержащая аминокислота, являющаяся продуктом переработки в организме так называемой незаменимой аминокислоты метионина.

Гомоцистеин под воздействием фолиевой кислоты и витамина В-12 возвращается обратно в метионин, или под влиянием витамина В-6 превращается в следующий продукт обмена цистотионин.

  1. Повышение уровня гомоцистеина крови на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80% у женщин и на 60% у мужчин.
  2. У людей с повышенным уровнем гомоцистеина повышается риск возникновения болезни Альцгеймера и старческого слабоумия.
  3. При сочетании повышения гомоцистеина крови и сахарного диабета чаще возникают сосудистые осложнения — заболевания периферических сосудов, нефропатия, ретинопатия и др.
  4. Причина повышенного уровня гомоцистеина крови:Вариант С677Т в генеMTHFR-мутация в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы.
  5. Замена цитозина на тимин в 677 положении приводит к снижению функциональной активности фермента до 35% от среднего значения.
  6. Полиморфизм 677C>T (A223V) широко распространен в различных популяциях и связан по крайней мере с двумя группами многофакторных заболеваний — васкулярными заболеваниями и дефектами развития нервной трубки у плода.
  7. Дефекты в данном гене часто приводят к совершенно различным заболеваниям с широким спектром клинических симптомов: умственное и физическое отставание в развитии, перинатальная смерть, васкулярные и нейродегенеративные заболевания, диабет, рак и другие.

Во время беременности в норме уровень гомоцистеина в плазме понижен. Это можно рассматривать, как физиологическую адаптацию организма матери, направленную на поддержание адекватной циркуляции крови в плаценте.

  • У носителей варианта Т во время беременности наблюдается дефицит фолиевой кислоты, что приводит к дефектам развития нервной трубки у плода.
  • Курение усугубляет влияние варианта 677T.
  • Клинические проявления:
  • гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, задержка внутриутробного развития плода, антенатальная гибель плода;
  • дефект развития нервной трубки плода (spina bifida), анэнцефалия, умственная отсталость ребенка, «заячья губа», «волчья пасть»;
  • преждевременное развитие сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз!), артериальные и венозные тромбозы.

Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма

  • Данные о полиморфизме:
    частота встречаемости гомозиготы в популяции – 10-12%
  • частота встречаемости гетерозиготы в популяции – 40%
  • аутосомно-рецессивное наследование

2) Ген метилентетрагидрофолатредуктазы MTRR  66A->G 

Функция:Ген MTRR кодирует фермент редуктазу метионинсинтазы (MTRR), участвующий в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций MTRR является обратное превращение гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин).

Полиморфизм 66 A->G связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента MTRR.

Результатфункциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска нарушений развития плода — дефектов нервной трубки.

Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма 66 A->G гена MTRR с полиморфизмом 677C->T в гене MTHFR  риск spina bifida увеличивается.

Полиморфизм 66А->G гена MTRR также усиливает гипергомоцистеинемию, вызываемую полиморфизмом 677C->T в гене MTHFR.

Данные о полиморфизме:
Частота встречаемости варианта G полиморфизма в популяции:

  • G/G — 15-25%,
  • A/G — 40-50%.
  • Преобладающий генотип в популяции: (A/G)

Материал для исследования:

венозная кровь, буккальный эпителий

Кат.№ Наименование анализа Сокращенное наименование анализа Срок выполнения
II.3.8 Мутация 677C>T метилентетрагидро-фолатредуктазы (MTHFR) MTHFR 677C>T 7 дней
II.3.9 Мутация 66A>G редуктазы метионинсинтетазы (MTRR) MTRR A>G 7 дней

Для юридических лиц:

 По вопросам сотрудничества с нашей лабораторией Вы можете связаться с нами любым удобным способом:

  • По телефону: +7 (383) 334 86 14
  • e-mail: info@biolinklab.ru
  • C помощью контактной формы:

Физические лица (пациенты) могут пройти данное исследование в обособленном подразделении лаборатории «БиоЛинк» Медицинском центре «Статус» по адресу: г. Новосибирск, ул. Владимировская д. 2/1, тел. +7 (383) 248 90 09.

Мутация гена MTHFR — что это? Как мутация влияет на беременность?

Ген MTHFR влияет на образование метилентетрагидрофолатредуктазы, фермента, участвующего в превращениях и метилировании аминокислот, то есть превращении одной формы фолиевой кислоты — 5,10-метилентетрагидрофолата в другую, называемую 5-метилтетрагидрофолатом, которая играет важную роль в превращение гомоцистеина в метионин. 

Метилирование отвечает за преобразование фолиевой кислоты и кобаламина (витамин B12) в их активные формы, которые будут использоваться организмом.

Генотипы MTHFR

Возможные генотипы гена MTHFR:

  • MTHFR 677 CC (две копии C, по одной копии от каждого родителя);
  • MTHFR 677 CT (одна копия C от одного родителя, одна копия T от другого родителя);
  • MTHFR 677 TT (две копии T, по одной копии от каждого родителя).

Есть также много других вариантов гена MTHFR. Наиболее распространенный вариант, то есть изменение последовательности ДНК в гене MTHFR, это: 

  • C677T, также известный как MTHFR 677 C> T или MTHFR 677 C T. По оценкам, он поражает примерно 11-20% населения. Люди с вариантом MTHFR C677T могут обрабатывать все формы фолиевой кислоты.
  • A1298C (MTHFR 1298A> C) — снижает активность MTHFR.

Генотип MTHFR влияет на количество фолиевой кислоты в крови. Чаще всего мы слышим о фолиевой кислоте, то есть витамине B9, в контексте добавок для беременных. Фолаты — важный ингредиент для каждого взрослого человека. 

Фолиевая кислота — это экзогенный витамин, то есть в нашем организме он не вырабатывается. Он также не встречается в пище в естественных условиях, а получается синтетическим путем. Некоторые пищевые продукты, например мука, могут быть обогащены им, он также является обычным ингредиентом многих пищевых добавок. 

С другой стороны, организм снабжается фолиевой кислотой вместе с пищей — наибольшее количество этого вещества содержится в зеленых овощах, листьях (например, капуста, шпинат, салат), семенах бобовых, цельнозерновых продуктах, яйцах и сыре.

Симптомы мутации MTHFR

Симптомы могут различаться в зависимости от организма. Мутации гена MTHFR могут быть связаны со следующими состояниями:

  • Гипергомоцистеинемия — повышение уровня гомоцистеина в крови. Полиморфизм MTHFR C677T, дефицит фолиевой кислоты и витамин B12 коррелируют с повышенным уровнем гомоцистеина в сыворотке;
  • Нарушение обмена веществ — гомоцистинурия;
  • Врожденная гиперкоагуляция (тромбофилия) и тромбоз — патологические процессы свертывания крови, вызывающие свертывание кровеносных сосудов;
  • Повышенный риск дефектов нервной трубки у плода — это врожденные дефекты, которые появляются в процессе развития головного и спинного мозга, например, тяжелые врожденные дефекты головного мозга, расщепление позвоночника;
  • Повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний;
  • Депрессия и другие психические заболевания;
  • Мигрень;
  • Повторяющиеся выкидыши.

Особенности протекания беременности с мутацией MTHFR

Рецидивирующие выкидыши и дефекты нервной трубки у ребенка потенциально могут быть связаны с мутациями в гене MTHFR. Организм беременной женщины с мутацией MTHFR плохо усваивает фолиевую кислоту, что влияет на стабильность генетического материала плода.

Женщины детородного возраста, планирующие беременность, должны употреблять достаточное количество фолиевой кислоты, то есть 400 микрограммов (мкг) в день, чтобы предотвратить дефекты нервной трубки плода.

Исследования женщин с каждым из генотипов MTHFR, потребляющих рекомендованную дозу фолиевой кислоты, повышают уровень в крови до необходимого уровня, чтобы предотвратить дефекты нервной трубки у развивающегося плода. 

Альтернативой для женщин с мутацией MTHFR может быть добавка метафолина, то есть кальциевой соли L-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты (L-5-MTHF), которая представляет собой восстановленную и биоактивную форму фолиевой кислоты.

Диагностика мутации MTHFR — когда нужно сдавать анализы?

Осведомленность о генетической предрасположенности позволяет своевременно принимать превентивные меры для предотвращения негативных последствий для здоровья. Тест может быть полезен, когда:

  • Имеются проблемы со здоровьем сердечно-сосудистой системы и / или эпизоды тромбоза;
  • Близкие члены семьи являются носителями мутации в гене MTHFR, передающейся по наследству;
  • Диагностирован выкидыш или повторный выкидыш — мутации повышают риск выкидыша.

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector