В-хлл в-лимфоцитарная лимфома/ в-хлл

В-ХЛЛ В-лимфоцитарная лимфома/ В-ХЛЛ

Хронический лимфолейкоз – это онкологическое заболевание, сопровождающееся накоплением атипичных зрелых В-лимфоцитов в периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах и костном мозге. На начальных стадиях проявляется лимфоцитозом и генерализованной лимфоаденопатией. При прогрессировании хронического лимфолейкоза наблюдаются гепатомегалия и спленомегалия, а также анемия и тромбоцитопения, проявляющиеся слабостью, утомляемостью, петехиальными кровоизлияниями и повышенной кровоточивостью. Отмечаются частые инфекции, обусловленные снижением иммунитета. Диагноз устанавливается на основании лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, пересадка костного мозга.

Хронический лимфолейкоз – заболевание из группы неходжкинских лимфом. Сопровождается увеличением количества морфологически зрелых, но неполноценных В-лимфоцитов.

Хронический лимфолейкоз является самой распространенной формой гемобластозов, составляет треть всех лейкозов, диагностируемых в США и странах Европы. Мужчины страдают чаще женщин.

Пик заболеваемости приходится на возраст 50-70 лет, в этом периоде выявляется около 70% от общего количества хронических лимфолейкозов.

Пациенты молодого возраста страдают редко, до 40 лет первые симптом болезни возникают всего у 10% больных. В последние годы специалисты отмечают некоторое «омоложение» патологии.

Клиническое течение хронического лимфолейкоза очень вариативно, возможно как продолжительное отсутствие прогрессирования, так и крайне агрессивный вариант с летальным исходом в течение 2-3 лет после постановки диагноза.

Существует ряд факторов, позволяющих прогнозировать течение заболевания. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии и гематологии.

В-ХЛЛ В-лимфоцитарная лимфома/ В-ХЛЛ

Хронический лимфолейкоз

Причины возникновения окончательно не выяснены. Хронический лимфолейкоз считается единственным лейкозом с неподтвержденной связью между развитием заболевания и неблагоприятными факторами внешней среды (ионизирующим излучением, контактом с канцерогенными веществами).

Специалисты считают, что основным фактором, способствующим развитию хронического лимфолейкоза, является наследственная предрасположенность.

Типичные хромосомные мутации, вызывающие повреждения онкогенов на начальной стадии болезни, пока не выявлены, однако исследования подтверждают мутагенную природу заболевания.

Клиническая картина хронического лимфолейкоза обусловлена лимфоцитозом.

Причиной лимфоцитоза становится появление большого количества морфологически зрелых, но иммунологически дефектных В-лимфоцитов, неспособных к обеспечению гуморального иммунитета.

Ранее считали, что аномальные В-лимфоциты при хроническом лимфолейкозе являются долго живущими клетками и редко подвергаются делению. В последующем эта теория была опровергнута.

Исследования показали, что В-лимфоциты быстро размножаются. Ежедневно в организме больного образуется 0,1-1% от общего количества атипичных клеток. У разных больных поражаются различные клоны клеток, поэтому хронический лимфолейкоз можно рассматривать как группу близкородственных заболеваний с общим этиопатогенезом и сходной клинической симптоматикой.

При изучении клеток выявляется большое разнообразие. В материале могут преобладать широкоплазменные либо узкоплазменные клетки с молодыми либо сморщенными ядрами, почти бесцветной либо ярко окрашенной зернистой цитоплазмой. Пролиферация аномальных клеток происходит в псевдофолликулах – скоплениях лейкозных клеток, располагающихся в лимфоузлах и костном мозге.

Причинами цитопении при хроническом лимфолейкозе являются аутоиммунное разрушение форменных элементов крови и подавление пролиферации стволовых клеток, обусловленное повышением уровня Т-лимфоцитов в селезенке и периферической крови. Кроме того, при наличии киллерных свойств разрушение кровяных клеток могут вызывать атипичные В-лимфоциты.

С учетом симптомов, морфологических признаков, скорости прогрессирования и реакции на терапию различают следующие формы болезни:

  • Хронический лимфолейкоз с доброкачественным течением. Состояние больного долго остается удовлетворительным. Отмечается медленное увеличение количества лейкоцитов в крови. С момента постановки диагноза до стабильного увеличения лимфоузлов может пройти несколько лет или даже десятилетий. Больные сохраняют трудоспособность и привычный образ жизни.
  • Классическая (прогрессирующая) форма хронического лимфолейкоза. Лейкоцитоз нарастает в течение месяцев, а не лет. Отмечается параллельное увеличение лимфоузлов.
  • Опухолевая форма хронического лимфолейкоза. Отличительной особенностью этой формы является нерезко выраженный лейкоцитоз при выраженном увеличении лимфоузлов.
  • Костномозговая форма хронического лимфолейкоза. Выявляется прогрессирующая цитопения при отсутствии увеличения лимфатических узлов, печени и селезенки.
  • Хронический лимфолейкоз с увеличением селезенки.
  • Хронический лимфолейкоз с парапротеинемией. Отмечаются симптомы одной из вышеперечисленных форм заболевания в сочетании с моноклональной G- или M-гаммапатией.
  • Прелимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза. Отличительной особенностью этой формы является наличие лимфоцитов, содержащих нуклеолы, в мазках крови и костного мозга, образцах ткани селезенки и лимфоузлов.
  • Волосатоклеточный лейкоз. Выявляются цитопения и спленомегалия при отсутствии увеличения лимфоузлов. При микроскопическом исследовании обнаруживаются лимфоциты с характерным «моложавым» ядром и «неровной» цитоплазмой с обрывами, фестончатыми краями и ростками в виде волосков либо ворсинок.
  • Т-клеточная форма хронического лимфолейкоза. Наблюдается в 5% случаев. Сопровождается лейкемической инфильтрацией дермы. Обычно быстро прогрессирует.

Выделяют три стадии клинических стадии хронического лимфолейкоза: начальную, развернутых клинических проявлений и терминальную.

На начальной стадии патология протекает бессимптомно и может выявляться только по анализам крови. В течение нескольких месяцев или лет у больного хроническим лимфолейкозом выявляется лимфоцитоз 40-50%. Количество лейкоцитов приближено к верхней границе нормы.

В обычном состоянии периферические и висцеральные лимфоузлы не увеличены. В период инфекционных заболеваний лимфатические узлы могут временно увеличиваться, а после выздоровления снова уменьшаться.

Первым признаком прогрессирования хронического лимфолейкоза становится стабильное увеличение лимфоузлов, нередко – в сочетании с гепатомегалией и спленомегалией.

Вначале поражаются шейные и подмышечные лимфоузлы, затем – узлы в области средостения и брюшной полости, потом – в паховой области. При пальпации выявляются подвижные безболезненные плотноэластические образования, не спаянные с кожей и близлежащими тканями.

Диаметр узлов при хроническом лимфолейкозе может колебаться от 0,5 до 5 и более сантиметров. Крупные периферические лимфоузлы могут выбухать с образованием видимого косметического дефекта.

При значительном увеличении печени, селезенки и висцеральных лимфоузлов может наблюдаться сдавление внутренних органов, сопровождающееся различными функциональными нарушениями.

Пациенты с хроническим лимфолейкозом жалуются на слабость, беспричинную утомляемость и снижение трудоспособности. По анализам крови отмечается увеличение лимфоцитоза до 80-90%. Количество эритроцитов и тромбоцитов обычно остается в пределах нормы, у некоторых больных выявляется незначительная тромбоцитопения.

На поздних стадиях хронического лимфолейкоза отмечаются снижение веса, ночные поты и повышение температуры до субфебрильных цифр. Характерны расстройства иммунитета. Больные часто страдают простудными заболеваниями, циститом и уретритом.

Наблюдается склонность к нагноению ран и частое образование гнойников в подкожной жировой клетчатке.

Причиной летального исхода при хроническом лимфолейкозе часто становятся тяжелые инфекционные заболевания. Возможны воспаления легких, сопровождающиеся спаданием легочной ткани и грубыми нарушениями вентиляции.

У некоторых больных развивается экссудативный плеврит, который может осложняться разрывом или сдавлением грудного лимфатического протока.

Еще одним частым проявлением развернутого хронического лимфолейкоза является опоясывающий лишай, который в тяжелых случаях становится генерализованным, захватывая всю поверхность кожи, а иногда и слизистые оболочки. Аналогичные поражения могут наблюдаться при герпесе и ветряной оспе.

В числе возможных осложнений хронического лимфолейкоза – инфильтрация преддверно-улиткового нерва, сопровождающаяся расстройствами слуха и шумом в ушах. В терминальной стадии хронического лимфолейкоза может наблюдаться инфильтрация мозговых оболочек, мозгового вещества и нервных корешков. По анализам крови выявляются тромбоцитопения, гемолитическая анемия и гранулоцитопения.

Возможна трансформация хронического лимфолейкоза в синдром Рихтера – диффузную лимфому, проявляющуюся быстрым ростом лимфоузлов и формированием очагов за пределами лимфатической системы. До развития лимфомы доживает около 5% пациентов.

В остальных случаях смерть наступает от инфекционных осложнений, кровотечений, анемии и кахексии. У некоторых больных хроническим лимфолейкозом развивается тяжелая почечная недостаточность, обусловленная инфильтрацией почечной паренхимы.

В половине случаев патологию обнаруживают случайно, при обследовании по поводу других заболеваний или при проведении планового осмотра. При постановке диагноза учитывают жалобы, анамнез, данные объективного осмотра, результаты анализов крови и иммунофенотипирования.

Диагностическим критерием хронического лимфолейкоза является увеличение количества лейкоцитов в анализе крови до 5×109/л в сочетании с характерными изменениями иммунофенотипа лимфоцитов. При микроскопическом исследовании мазка крови выявляются малые В-лимфоциты и тени Гумпрехта, возможно – в сочетании с атипичными или крупными лимфоцитами.

При иммунофенотипировании подтверждается наличие клеток с абберантным иммунофенотипом и клональность.

Определение стадии хронического лимфолейкоза осуществляют на основании клинических проявлений заболевания и результатов объективного осмотра периферических лимфоузлов.

Для составления плана лечения и оценки прогноза при хроническом лимфолейкозе проводят цитогенетические исследования. При подозрении на синдром Рихтера назначают биопсию.

Для определения причин цитопении выполняют стернальную пункцию костного мозга с последующим микроскопическим исследованием пунктата.

Читайте также:  Почему часто дети не слышат родителей?

На начальных стадиях хронического лимфолейкоза применяют выжидательную тактику. Пациентам назначают обследование каждые 3-6 месяцев. При отсутствии признаков прогрессирования ограничиваются наблюдением.

Показанием к проведению активного лечения является увеличение количества лейкоцитов вдвое и более в течение полугода. Основным методом лечения хронического лимфолейкоза является химиотерапия.

Наиболее эффективной комбинацией лекарственных препаратов обычно становится сочетание ритуксимаба, циклофосфамида и флударабина.

При упорном течении хронического лимфолейкоза назначают большие дозы кортикостероидов, осуществляют пересадку костного мозга. У больных пожилого возраста с тяжелой соматической патологией использование интенсивной химиотерапии и пересадка костного мозга могут быть затруднены. В подобных случаях проводят монохимиотерапию хлорамбуцилом или применяют данный препарат в сочетании с ритуксимабом.

При хроническом лимфолейкозе с аутоиммунной цитопенией назначают преднизолон.

Лечение осуществляют до улучшения состояния больного, при этом продолжительность курса терапии составляет не менее 8-12 месяцев. После стабильного улучшения состояния пациента лечение прекращают.

Показанием для возобновления терапии является клиническая и лабораторная симптоматика, свидетельствующая о прогрессировании болезни.

Хронический лимфолейкоз рассматривается как практически неизлечимое длительно текущее заболевание с относительно удовлетворительным прогнозом. В 15% случаев наблюдается агрессивное течение с быстрым нарастанием лейкоцитоза и прогрессированием клинической симптоматики. Летальный исход при этой форме хронического лимфолейкоза наступает в течение 2-3 лет.

В остальных случаях отмечается медленное прогрессирование, средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза колеблется от 5 до 10 лет. При доброкачественном течении срок жизни может составлять несколько десятилетий.

После прохождения курса лечения улучшение наблюдается у 40-70% больных хроническим лимфолейкозом, однако полные ремиссии выявляются редко.

Хронический лимфоцитарный лейкоз: диагностика и лечение в клинике «Евроонко» | Клиники «Евроонко»

Хронический лимфоцитарный лейкоз — это злокачественная опухоль, произрастающая из малых В-лимфоцитов. Она характеризуется накоплением опухолевого клона клеток в костном мозге, лимфоидных тканях (лимфоузлы, селезенка) и крови.

К этому же виду заболевания относится лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ). Биологически она идентична ХЛЛ, но отличается клинической картиной.

При хроническом лейкозе поражается костный мозг, и, как следствие, в крови повышается уровень лимфоцитов, а при ЛМЛ в основном поражаются лимфатические узлы и селезенка. Содержание опухолевого клона в крови менее 5×10 9 /л.

Классификация ХЛЛ

Хронический лейкоз классифицируется по стадиям и по группам риска.

Стадия заболевания определяется на основании клинического обследования и результатах анализа крови:

  • Стадия А — уровень гемоглобина более 100 г/л, тромбоцитов более 100 × 10 9 /л, и поражено менее 3 областей лимфатических узлов.
  • Стадия В — уровень гемоглобина более 100 г/л, тромбоцитов более 100 × 10 9 /л, и поражено более 3 областей лимфатических узлов.
  • Стадия С уровень гемоглобина менее 100 г/л или уровень тромбоцитов менее 100 × 10 9 /л.

Классификация по группам риска

Для данной классификации был разработан международный прогностический индекс, учитывающий следующие параметры:

  • мутация TP53 (17p).
  • мутация IGHV.
  • Уровень β2-микроглобулина >3,5 мг/л.
  • Стадия B/С.
  • Возраст старше 65 лет.

Каждому из этих параметров присваивается определенное количество баллов, при их суммировании пациент определяется в одну из 4 групп риска:

  • 0-1 балл — группа с низким риском прогрессирования.
  • 2-3 балла — промежуточный риск прогрессирования.
  • 4-6 баллов — высокий риск прогрессирования.
  • 7-10 баллов — очень высокий риск прогрессирования.

Симптомы ХЛЛ

Первоначально заболевание протекает бессимптомно, каких-то четких жалоб нет, но отмечаются частые респираторные инфекции, потливость, слабость. Может наблюдаться некоторое увеличение лимфатических узлов. Иными словами, ничего конкретного.

На этой стадии хронический лейкоз обнаруживают случайно, когда пациент сдает общий анализ крови по поводу рутинного обследования или при диагностике другого заболевания.

При доброкачественном течении такое состояние может продолжаться годами, но потом неизбежно наступает прогрессирование и наступает развернутая стадия процесса.

При развернутой стадии заболевания пациенты предъявляют следующие жалобы:

  • Общая слабость.
  • Снижение работоспособности.
  • Ночная потливость.
  • Резкое похудение без особых причин.
  • Повышение температуры без признаков инфекции.
  • Лимфаденопатия.

Развернутая стадия сменяется терминальной. Здесь уже наблюдается истощение, выраженная интоксикация, тяжелые генерализованные инфекции, нарушение работы внутренних органов (почечная недостаточность, кардиомиопатии и др). При инфильтрации головного мозга опухолевыми клетками, происходит нарушение сознания, вплоть до комы.

Причины возникновения хронического лимфоцитарного лейкоза

Причины возникновения хронического лимфолейкоза до конца не ясны. Многие факторы риска, которые имеют ключевое значение при развитии других злокачественных новообразований и гемобластозов, здесь не актуальны (воздействие ионизирующего излучения, химических канцерогенов, хронических инфекций).

В то же время обнаружено увеличение заболеваемости среди лиц, занятых в обслуживании высоковольтных линий электропередач. Также доказана роль наследственной предрасположенности.

Риски развития ХЛЛ при наличии в семье родственника с такой патологий увеличиваются в 30 раз по сравнению со среднепопуляционными показателями.

Диагностика хронического лимфолейкоза

Всем пациентам с подозрением на хронический лейкоз, а также с уже подтвержденным диагнозом во время каждого визита к гематологу проводят опрос и уточнение жалоб. Это важно не только для оценки текущего статуса, но и для прогнозирования тактики дальнейшего ведения больного.

Особое внимание уделяется наличию неспецифических симптомов интоксикации (повышение температуры более 38 градусов в течение более, чем 2-х недель, ночная потливость и снижение массы тела более, чем на 10% за последние 6 месяцев).

Также проводится физикальный терапевтический осмотр, включающий определение размеров печени и селезенки, а также пальпацию доступных лимфатических узлов. Для постановки диагноза назначается ряд специальных тестов:

  • Иммунофенотипирование лимфоцитов. Диагноз хронический лимфоцитарный лейкоз выставляется, если уровень В-лимфоцитов в крови превышает 5000/мкл.
  • При подозрении на ЛМЛ, когда нет специфической клинической симптоматики и увеличения лимфоцитов в крови, проводят биопсию увеличенного лимфатического узла с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием полученного материала.
  • Для того чтобы оценить степень поражения костного мозга и отследить динамику изменений после терапии, проводят исследование его пунктата и биоптата. Аналогичные исследования проводят при подозрении на трансформацию лейкоза.

Для подбора терапии выполняются молекулярно-генетические исследования методом FISH для определения делеций 17р, мутаций ТР 53, а также других генетических аномалий.

В-ХЛЛ В-лимфоцитарная лимфома/ В-ХЛЛ

После окончания терапии необходимо провести исследование крови методом проточной цитометрии для определения минимальной остаточной болезни. Полученные результаты позволят спрогнозировать время до рецидива и общую выживаемость.

Например, уровень злокачественных клеток в крови, превышающий 1%, свидетельствует о высокой вероятности раннего рецидива и требует пересмотра протокола лечения. Если уровень опухолевых клеток находится в пределах 0.01-0.9%, ожидаемая продолжительность жизни без прогрессирования составляет 3 года.

И при уровне опухолевых клеток менее 0.01% высока вероятность длительной безрецидивной выживаемости (более 5 лет).

Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза

Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза начинается только по показаниям. Это связано с тем, что около трети всех больных имеют вялотекущую форму заболевания, которая практически не сказывается на продолжительности их жизни.

Показаниями к назначению специфической терапии являются:

  • Наличие симптомов интоксикации — повышение температуры более 38 градусов в течение 2 недель, снижение веса на 10% и более за пол года, ночные поты в течение месяца.
  • Прогрессирующая анемия и/или тромбоцитопения.
  • Прогрессирующее увеличение лимфатических узлов.
  • Увеличение количества лимфоцитов в 2 раза и более в течение полугода.
  • Увеличение селезенки (более 6 см по краю реберной дуги).

Цели лечения будут зависеть от возраста пациента и наличия у него сопутствующих заболеваний. В этой связи все пациенты с ХЛЛ делятся на три группы:

  • 1 группа — пациенты младше 65 лет, у которых нет других серьезных заболеваний, и которые имеют благоприятный молекулярно-генетический профиль лейкоза. В этом случае ставится задача достижения полной ремиссии и редукции минимальной остаточной болезни.
  • 2 группа — пациенты старше 65 лет либо молодые пациенты, у которых есть болезни, ограничивающие применение некоторых химиопрепаратов. Целью лечения данной группы является контроль над течением болезни при минимальной токсичности лечения.
  • Третья группа — это пациенты с неблагоприятным молекулярно-генетическим профилем лейкоза (наличие делеции 17р, мутации ТР 53), независимо от возраста и общего статуса. Главным компонентом их лечения является ибрутиниб. Сохранным больным без тяжелых сопутствующих патологий может быть показана трансплантация аллогенных стволовых клеток (ТГСК).

Терапия первой линии пациентов первой группы

Стандартом лечения таких больных является режим FCR, включающий ритуксимаб, флударабин и циклофосфамид. Эта схема дает хорошие результаты, но сопряжена с высоким риском токсических и нейтропенических осложнений.

Пациентам, которым такой режим лечения провести невозможно, назначается схема RB — ритуксимаб и бендамустин. Этот режим менее токсичен, но вместе с тем и отличается чуть меньшей эффективностью. Также в качестве варианта лечения для достижения ремиссии может применяться ибрутиниб в качестве монотерапии.

Читайте также:  Демодекс бровей и ресниц

Лечение пациентов второй группы

При терапии пациентов второй группы применяются менее токсические режимы и лечение таргетными препаратами. Могут использоваться следующие схемы:

  • BR.
  • FCR-lite.
  • Хлорамбуцил + ритуксимаб.
  • Монотерапия хлорамбуцилом.
  • Хлорамбуцил + обинутузумаб.
  • Монотерапия ибрутинибом.

Пациентам старше 80 лет, у которых ожидается невысокая продолжительность жизни, применяются максимально щадящие схемы. Как правило, это монотерапия хлорамбуцилом, ритуксимабом или ибрутинибом.

В-ХЛЛ В-лимфоцитарная лимфома/ В-ХЛЛ

Лечение пациентов третьей группы

Пациентам из группы высокого риска может быть рекомендовано следующее лечение:

  • Терапия ибрутинибом как в монорежиме, так и в составе полихимиотерапии с ритуксимабом или бендамустином. Лечение проводят до прогрессирования заболевания или развития токсических осложнений.
  • Комбинированное лечение венетоклаксом и обинутузумабом в течение 12 месяцев.
  • Молодым пациентам без сопутствующей патологии проводят лечение ибрутинибом до достижения объективного ответа, а затем рассматривается вариант донорской ТГСК для консолидации ремиссии.
  • Пациентам, которым по каким-либо причинам невозможно назначение ибрутиниба, проводят монотерапию венетоклаксом.

Лечение рецидивов

При определении схемы лечения рецидива учитываются следующие данные:

  • Схема лечения, выбранная для терапии первой линии.
  • Время развития рецидива.
  • Особенности течения рецидива.

Пациентам, у которых рецидив развился через 2 года после последней терапии (поздний рецидив), можно повторить выбранный режим, использовавшийся при предыдущем лечении или рассмотреть другой вариант ХТ первой линии, предусмотренной для лечения.

Пациентам с ранним рецидивом, который развился менее, чем через 2 года после окончания последней терапиии, не получавшим лечение ибрутинибом, рекомендовано назначать схемы лечения, содержащие этот препарат.

Если они получали ибрутиниб, назначается схема венетоклакс+ритуксимаб.

Пациентам младше 65 лет, при невозможности назначения ибрутиниба и неэффективнсти венетоклакса и ритуксимаба необходимо рассматривать аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Лечение сопутствующих осложнений

Одной из основных причин смерти больных хроническим лимфоцитарным лейкозом являются инфекции. Их причиной является замещение нормальных иммунокомпетентных клеток опухолевым клоном и снижение уровня иммуноглобулинов.

В этой связи пациентам с хроническим лимфолейкозом при уровне Ig G ниже 5 г/л рекомендуется заместительная терапия иммуноглобулином. Его вводят внутривенно раз в месяц в течение года.

Также показана вакцинация против сезонных инфекций: гриппа, пневмококка, гемофильной инфекции, менингококковой инфекции.

Последствия хронического лимфоцитарного лейкоза

У 3-10% больных хроническим лимфоцитарным лейкозом возможна трансформация заболевания в крупноклеточную иммунобластную лимфому.

Для подтверждения диагноза необходимо проведение биопсии пораженных лимфоузлов. Также возможна трансформация ХЛЛ в острый лимфобластный лейкоз. Вероятность такого события составляет менее 2%.

Очень редко хронический лимфоцитарный лейкоз трансформируется в миеломную болезнь.

Прогноз при хроническом лимфоцитарном лейкозе

Хронический лимфоцитарный лейкоз на сегодняшний день является неизлечимым заболеванием. Однако возможности современной терапии позволяют существенно продлить жизнь таких больных, сохранив ее качество на приемлемом уровне. В целом продолжительность жизни таких пациентов стремится к общепопуляционным показателям.

В «Евроонко» лечение хронического лимфолейкоза проводится согласно современным стандартам с использованием новейших препаратов.

Пациентами занимаются опытные врачи, в сложных случаях решение принимается коллегиально консилиумом специалистов.

Благодаря такому подходу в каждом случае нам удается достичь максимально возможных результатов.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

В-ХЛЛ В-лимфоцитарная лимфома/ В-ХЛЛ

Заболеваемость

Хронический B-клеточный лимфоцитарный лейкоз (В-ХЛЛ) наиболее частый вид лейкоза среди населения западного полушария, показатель заболеваемости составляет 4 случая на 100 тыс. чел. в год. Заболеваемость возрастает почти до 30 случаев на 100 тыс. чел. в год в возрасте > 80 лет. Медиана возраста на момент диагностики составляет 69 лет; 14% пациентов моложе 55 лет.

Диагноз

Диагноз В-ХЛЛ может быть поставлен на основании следующих критериев: диагноз В-ХЛЛ требует наличия . 5000 B- лимфоцитов/мкл периферической крови на протяжении минимум 3-х месяцев. Клональность циркулирующих лимфоцитов должна быть подтверждена методом проточной цитофлоуриметрии.

Клетки В-ХЛЛ, определяемые в мазках периферической крови имеют облик малых лимфоцитов ― ядра содержат плотный глыбчатый хроматин, ядрышко не визуализируется, цитоплазма представлена узким ободком.

Клетки В-ХЛЛ коэкспрессируют Т-клеточный антиген CD5 и поверхностные В-клеточные антигены CD19, CD20 и CD23. Уровень экспрессии поверхностных иммуноглобулинов, CD20 и CD79b лимфомными клетками ниже, по сравнению с нормальными В-лимфоцитами. Каждый лейкемический клон отличается экспрессией только одного вида легких цепей иммуноглобулинов- каппы или лямбды.

Для сравнения, клетки лимфомы зоны мантии, отличаясь также коэкспрессией CD5 и В-клеточных поверхностных антигенов, как правило не несут молекулу CD23. Дифференциальный диагноз должен быть также проведен с лимфомой маргинальной зоны и иммуноцитомой.

В соответствии с определением, лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) характеризуется наличием лимфаденопатии и/или спленомегалии. Количество лимфоцитов в периферической крои не должно превышать 5х109/л. ЛМЛ имеют иммунофенотип, идентичный В-ХЛЛ. Диагноз ЛМЛ должен быть подтвержден морфологическим исследованием биопсии лимфоузла.

План обследования пациента перед началом терапии должен содержать следующие обязательные пункты [III, B]:

  • анамнез и тщательный осмотр, включающий пальпацию всех групп периферических л/у;
  • развернутый анализ крови с подсчетом формулы;
  • биохимический анализ крови, включая уровень ЛДГ, билирубина и иммуноглобулинов сыворотки;
  • прямой антиглобулиновый тест;
  • определение инфекционного статуса, включая гепатиты В, С, цитомегалови рус и ВИЧ;
  • рентген грудной клетки;
  • УЗИ органов брюшной полости

Проведение пунктов, представленных ниже, является желательным перед началом специфического лечения [III, B]:

  • Биопсия костного мозга не требуется для подтверждения диагноза. Биопсия КМ выполняется перед началом миелосупрессивной терапии или при возникновении цитопении неясного генеза;
  • Определение цитогенетических аномалий, в особенности делеции короткого плеча хромосомы 17 (del 17p) посредством флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) имеет значение для выбора терапии, поэтому исследование рекомендуется к проведению перед началом лечения.
  • Проведение КТ-исследования рекомендуется для оценки эффекта при проведении клинических исследований [III,C], но не для рутинной практики за рамками протоколов.

Стадирование и прогноз

Медиана выживаемости от момента диагностирования варьирует от года до более 10 лет в зависимости от начальной стадии болезни. В настоящее время используются две системы клинического стадирования. В Европе в основном используются система стадирования по Binet, на основании которой выделяются 3 разные прогностические группы (таблица №1).

C появлением новых терапевтических возможностей, наметилось улучшение показателей общей выживаемости пациентов с продвинутыми стадиями В-ХЛЛ.

В настоящее время выделены факторы, позволяющие определять прогноз у пациентов уже на начальных стадиях. В-ХЛЛ с del(17p) (5-10% всех случаев) имеет наихудший прогноз и медиану выживаемости 2-3 года.

Другой фактор плохого прогноза — del (11q), которая определяется примерно в 20% случаев.

Негативное влияние del (11q) на прогноз может, однако, быть преодолено иммунохимиотерапией с применением флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба (FCR) (см. ниже).

Мутация IGHV (генов, кодирующих вариабельные участки тяжелых цепей иммуноглобулинов) отсутствует примерно в половине случаев В-ХЛЛ. Эти пациенты отличаются достоверно менее продолжительной общей выживаемостью и коротким временем до начала терапии.

Экспрессия CD38 и ZAP70 коррелирует в определенной степени с мутационным статусом IGHV. В отличие от молекулярных аномалий, определяемых FISH, данные факторы, однако, не должны влиять на выбор терапии, поскольку их значение еще должно быть установлено в клинических исследованиях [III, C].

  • Лечение начальных стадий
  • К начальным относятся бессимптомные А и В стадии по Binet и 0, I и II стадии по Rai.
  • Стандартное лечение пациентов на ранних стадиях заболевания состоит в наблюдательно- выжидательной стратегии («watch and wait») под контролем анализа крови и проведении осмотра пациента каждые 3-6 месяцев [I,А].
  • Лечение должно быть начато при появлении признаков прогрессирования/активирования болезни, указанных ниже.
  • Лечение распространенных стадий заболевания (стадия по Binet А и В с симптомами активного процесса, Binet стадия С; стадия по Rai 0II с симптомами, Rai стадии IIIIV)
  • Лечению подлежат пациенты при наличии следующих признаков активации болезни: выраженные В-симптомы, цитопения, не являющаяся следствием аутоиммунных нарушений; осложнения, вызванные увеличением лимфатических узлов и сплено/гепатомегалией, а также больные с аутоиммунными анемией и тромбоцитопенией, плохо поддающимися терапии стероидами [I,A].
  • Соматическая сохранность и отсутствие тяжелой сопутствующей патологии должно лежать в основе выбора терапии.

Для начальной терапии соматически сохранных больных (физически активны, без серьезной сопутствующей патологии, с сохранной почечной функцией) терапией выбора служит схема FCR.

Читайте также:  Эндокринолог или лор, это 2 или одна болячка?

Данный режим считается стандартом первой линии, поскольку, как было показано недавно, существенно влияет на улучшение показателей выживаемости [II,A]. Для соматически отягощенных пациентов, терапия хлорамбуцилом в первой линии остается стандартом лечения [II, B].

Альтернативой могут служить режимы на основании пуриновых аналогов в редуцированных дозах [III, B] или бендамустин [II, B].

Пациенты носители делеции 17р часто оказываются резистентны к стандартным режимам химиотерапии (монотерапии флударабином или комбинации FC).

Введение в практику химиоиммунотерапии (FCR), также не повлияло на показатель безрецидивной выживаемости, которая остается непродолжительной.

Таким образом, при наличии del(17p) должна быть предложена трансплантация аллогенных стволовых клеток в первой линии в рамках протоколов клинических исследований [III, B].

  1. Вторая линия химиотерапии
  2. Первая линия терапии может быть проведена повторно, если рецидив или прогрессирование развились более чем через 12 месяцев от начального лечения или спустя 24 месяца после иммунохимиотерапии [III, B].
  3. Если рецидив развился в течение 12 месяцев от начального лечения или в течении 24-х месяцев после иммунохимиотерапии, а также при отсутствии эффекта от терапии первой линии, рекомендовано использование следующих препаратов и/или комбинированных схем:
  • Алемтузумаб-содержащие режимы с последующей аллогенной трансплантацией для соматически сохранных пациентов
  • FCR для пациентов резистентных или в рецидиве после терапии первой линии
  • Алемтузумаб или бендармустин–содержащие режимы для соматически сохранных пациентов при отсутствии del(17p). В данной группе также возможна попытка применения офатумомаба или ритуксимаба в высоких дозах в сочетании со стероидами
  • Алемтузумаб для пациентов- носителей del(17p).
  • Для достижения лучшего эффекта у пациентов с большой опухолевой массой, алемтузумаб может быть комбинирован с флударабином или стероидами.
  • Аллогенная трансплантация стволовых клеток является единственным методом излечения больных группы высокого риска (наличие del (17p) или del (11q)), а также во всех случаях рефрактерного течения болезни.
  • Аутологичная трансплантация стволовых клеток не показала преимущества в сравнении с современной иммунохимиотерапией и не должна более рассматриваться как терапевтическая опция при В-ХЛЛ [III, B].

Примерно в 10% случаев (3-16%) В-ХЛЛ развивается Синдром Рихтера, который представляет собой трансформацию в крупноклеточную лимфому, Лимфому Ходжкина или пролимфоцитарную лейкоз (ПЛЛ)***.

Прогноз при Синдроме Рихтера, также как и при В-ПЛЛ очень плохой.

Полихимиотерапия в сочетании с моноклональными антителами может быть предметом выбора, однако лечение, как правило, не приводит к получению длительных ремиссий.

Аллогенная трансплантация представляет собой экспериментальный подход, который, однако, может быть использован у соматически сохранных пациентов с Синдромом Рихтера.

***Синдром Рихтера представляет собой исключительно трансформацию В-ХЛЛ в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому (прим. переводчика).

  1. Оценка эффекта
  2. Оценка эффекта лечения основана на контроле клинического анализа крови и тщательного осмотра пациента.
  3. Исследование костного мозга показано только при достижении полной гематологической ремиссии.

Проведение рентгенологического исследования органов грудной клетки, ультразвукового исследования или компьютерной томографии органов брюшной полости для оценки эффекта проведенной терапии показано только в случае наличия регистрации изменений теми же методами перед началом лечения [V,D].

Определение минимальной резидуальной болезни (MRD) при помощи 4-х цветной проточной цитофлоуриметрии имеет прогностическое значение для длительности ремиссии. Пациенты с негативной MRD по окончании терапии обладают достоверно более длительной продолжительностью ответа.

Клиническое значение негативной MRD однако до конца не ясно, поэтому анализ MRD имеет значение только в рамках клинических исследований, но не в рутинной практике.

  • Наблюдение
  • Наблюдение пациентов при отсутствии симптомов заболевания должно включать клинический анализ крови каждые 3-6 месяцев и тщательный регулярный осмотр лимфоузлов, печени и селезенки.
  • Особое внимание следует уделять появлению аутоиммунных цитопений (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения), встречающихся у 10-15% больных В-ХЛЛ.

Прорыв в лечении хронического лимфоцитарного лейкоза

Журнал «Ремедиум» №9, 2020г.

DOI: 10.21518/1561-5936-2020-9-39-42

Юлия Прожерина, к.б.н., «Эр Эм Аналитика», Ирина Широкова, «Ремедиум»

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) — самый частый вид лейкоза у взрослых. Ожидается, что его распространенность будет расти параллельно с увеличением общей выживаемости у пациентов с ХЛЛ, достигнутой благодаря достижениям в терапии [1].

Передача сигналов B-клеточных рецепторов через тирозинкиназы Брутона (BTK) является одним из основных путей развития ХЛЛ.

Недавно для российских пациентов стал доступен ингибитор ВТК второго поколения акалабрутиниб, появление которого на рынке способно улучшить прогноз для таких больных.

A breakthrough in the treatment of chronic lymphocytic leukemia

Yuliya Prozherina, Cand. of Sci. (Bio.), RM Analytics LLC, Irina Shirokova, Remedium

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common type of leukemia in adults. Its prevalence is expected to increase alongside rising overall survival rates in patients with CLL achieved due to advances in therapy [1].

B-cell receptor signalling through Bruton’s tyrosine kinase (BTK) is one of the main pathways for the development of CLL.

Acalabrutinib, the second-generation VTK inhibitor, has been made available recently to Russian patients, which presence in the market can improve the prognosis for such patients.

МИРОВАЯ ПРОБЛЕМА

Ежегодно в мире регистрируется порядка 105 тыс. новых случаев хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), из них 20 720 – в 2019 г. в США [1]. В европейских странах показатель распространенности заболевания составляет 5 случаев на 100 тыс. человек в год [2].

Заболеваемость увеличивается с возрастом. У лиц старше 70 лет она превышает 20 случаев на 100 тыс. человек в год. Медиана возраста на момент установления диагноза в европейских странах – 69 лет. В Российской Федерации ХЛЛ выявляется реже: в 2017 г. заболеваемость составила 2,95 случая на 100 тыс. человек, медиана возраста на момент установления диагноза – 68 лет [2].

СИМПТОМЫ И СТАДИЯ

Коварство заболевания заключается в том, что долгое время оно может протекать бессимптомно. В отдельных случаях болезнь проявляется лимфаденопатией, увеличением миндалин, спленомегалией и гепатомегалией.

Характерны и неспецифические симптомы, обусловленные анемией (утомляемость, недомогание), а также иммуносупрессией (присоединением инфекционных осложнений) и интоксикацией (В-симптомами – температурой тела > 38 °С более 2 нед.

подряд без признаков воспаления, ночными профузными потами, похуданием на 10% массы тела за последние 6 мес.).

При обращении к врачу проводится осмотр пациента и диагностика. Стадию ХЛЛ устанавливают на основании физикального исследования и анализа крови по критериям J.L. Binet (табл.).

Компьютерная томография, рентгеновское и ультразвуковое исследование для установления стадии не требуются.

Стадия констатируется на текущий момент, указывается в диагнозе и служит ориентиром при определении показаний к терапии [2].

Таблица. Стадии хронического лимфоцитарного лейкоза по Binet

Стадия Характеристика Медиана выживаемости, мес. Доля пациентов в дебюте, %
A Гемоглобин > 100 г/л, тромбоциты > 100 × 109/л, поражено < 3 лимфатических областей* >120 60
B Гемоглобин > 100 г/л, тромбоциты > 100 × 109/л, поражено > 3 лимфатических областей* 61 30
С Гемоглобин < 100 г/л или уровень тромбоцитов < 100 × 109/л 32 10

Источник: [2]

* Лимфатические области: шейные лимфатические узлы, подмышечные лимфатические узлы (c 1 или 2 сторон), паховые лимфатические узлы (c 1 или 2 сторон), печень, селезенка.

НА МОЛЕКУЛЯРНОМ УРОВНЕ

Развитие современной медицины позволило понять механизмы возникновения заболевания на клеточном, молекулярном и генетическом уровне.

Молекулярный патогенез ХЛЛ – комплексный многоступенчатый процесс, который приводит к репликации клона В-лимфоцитов. Почти во всех случаях ХЛЛ предшествует моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (МВКЛ), который обнаруживается высокоточными методами иммунофенотипирования у 5–15% лиц старше 40 лет.

Риск развития МВКЛ увеличивается с возрастом. К слову, МВКЛ инициируется комплексом факторов, который включает мутации ряда генов, антигенную стимуляцию, сигналы от микроокружения, эпигенетические модификации и, наконец, цитогенетические нарушения.

В результате появляется клон лимфоцитов с фенотипом клеток ХЛЛ [2].

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector